FDA批準(zhǔn)采用更具臨床意義與挑戰(zhàn)的主要研究終點(diǎn)評價普那布林106三期優(yōu)效臨床研究
萬春醫(yī)藥（納斯達(dá)克：BYSI）宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）同意采用新的主要研究終點(diǎn)，用于First-in-class藥物普那布林在106 phase III臨床試驗(yàn)的有效性評估（普那布林+Neulasta vs. Neulasta）。
普那布林是一款具有全新作用機(jī)制的在研全新小分子免疫調(diào)節(jié)藥物，目前在三期臨床階段，其中一個重要方向是用于治療由化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）。前期的臨床研究數(shù)據(jù)表明，與G-CSF相比普那布林可以快速起效，在前8天有效保護(hù)白細(xì)胞。萬春醫(yī)藥的研發(fā)團(tuán)隊經(jīng)過與FDA的深入溝通，二期研究結(jié)果獲得高度認(rèn)可，本次向FDA遞交的全新的主要研究終點(diǎn)是：“在第一個化療周期中未發(fā)生4級中性粒細(xì)胞減少癥患者的百分比”。這與CIN非劣性研究既往以中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時間（DSN）作為主要終點(diǎn)相比，可以更加清晰的評價普那布林在治療CIN中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，更加充分體現(xiàn)其在真實(shí)世界中的臨床意義與治療突破性。而且，萬春還會給FDA提供一個非常詳細(xì)的計劃，通過106試驗(yàn)證明這個新終點(diǎn)的臨床意義。
盡管酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）和PD-1/PD-L1抑制劑等為腫瘤治療提供了全新的手段，但是化療依然是腫瘤治療的主要方法，并且在免疫治療時代仍然占據(jù)著重要角色。事實(shí)上避免患者在接受化療時發(fā)生四級中性粒細(xì)胞減少癥至關(guān)重要，多個文獻(xiàn)證明：一旦出現(xiàn)將意味著患者發(fā)生感染、重度白細(xì)胞減少癥伴發(fā)熱（FN）、緊急住院、菌血癥、死亡或危及生命的并發(fā)癥的比例極高；而如果沒有出現(xiàn)，則相關(guān)風(fēng)險大大降低。近30年來，臨床上最常用的預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞減少癥的藥物是G-CSF或者（PEG）G-CSF，但此類藥物并不能滿足全部的治療需求。在萬春醫(yī)藥的106 II期 臨床研究中，選擇的是經(jīng)治療乳腺癌的TAC（多西他賽+阿霉素+環(huán)磷酰胺）方案引起的CIN。TAC的選擇是作為高風(fēng)險化療的代表，美國所有的批準(zhǔn)的生物等效的G-CSF，（PEG）G-CSF都是用TAC作為高風(fēng)險化療的代表。普那布林20mg/m2聯(lián)合Neulasta 6mg組在該項研究中保護(hù)了62.5%的患者未出現(xiàn)4級中性粒細(xì)胞減少癥（即37.5%的患者發(fā)生了4級CIN），而Neulasta單藥組（當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)療法）的保護(hù)率為40.9%（即59.1%的患者發(fā)生了4級CIN）。治療組將風(fēng)險降低了53%，證明了普那布林聯(lián)合Neulasta治療與Neulasta單藥相較的優(yōu)越性。
106二期試驗(yàn)：TAC, 乳腺癌，第1周期前15天的ANC (中性粒細(xì)胞的中位數(shù)）
究其原因，普那布林同時作用于延遲中性粒細(xì)胞凋亡與加速中性粒細(xì)胞成熟，具有快速起效機(jī)制，在第一個化療周期的第1天到第8天可以起到保護(hù)作用；而Neulasta的作用是促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟，通常從第8天后才開始白細(xì)胞生成。在106二期試驗(yàn)中，任何普那布林組（n=93）在第1天至第8天未發(fā)生4級中性粒細(xì)胞減少癥的患者比例為68.8%，而Neulasta 6 mg組（n=22）未發(fā)生患者比例為40.9%（p=0.0149）。基于它們的互補(bǔ)作用機(jī)制，將這兩種治療手段充分結(jié)合，可以為化療患者提供最大化的臨床保護(hù)，確保患者完成治療并最終獲益。另外，普那布林本身也具有激活成熟樹突狀DC細(xì)胞為核心機(jī)理的抗腫瘤作用（“Chem” and “Cell Reports”，2019），在萬春醫(yī)藥的另外一項國際多中心III期臨床試驗(yàn)--普那布林聯(lián)合多西他賽對比多西他賽單藥治療既往全身治療失敗的EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究也接近尾聲。普那布林作為一個同時具有治療CIN以及抗腫瘤作用的小分子藥物，未來的市場應(yīng)用前景將極其廣闊。“與G-CSF相比，這一新的主要終點(diǎn)更能體現(xiàn)準(zhǔn)確優(yōu)效預(yù)防CIN的臨床獲益。新的終點(diǎn)不僅比之前采用DSN做為主要研究終點(diǎn)具有更大的動態(tài)范圍，而且明顯具有更重要的臨床相關(guān)性。這標(biāo)志著一個新的以患者為中心的嚴(yán)重CIN治療時代的開始，我希望這一新的主要終點(diǎn)成為新的治療評價標(biāo)準(zhǔn)?！盌ouglas W. Blayney教授評論道，他是普那布林CIN研究的全球首席研究員和斯坦福醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)教授，也曾是美國FDA癌癥藥物審查委員會（ODAC）成員。
萬春醫(yī)藥的聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官黃嵐博士則評論道：“三十年來，CIN治療標(biāo)準(zhǔn)一直在演變，30年前是用FN（發(fā)熱+感染），是Neupogen對照空白的試驗(yàn)，然后20年前用DSN（中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時間）衡量G-CSF仿制藥對照G-CSF的療效的非劣性試驗(yàn)，這次遞交的新的CIN主要研究終點(diǎn)能更好地反映臨床意義，更敏感、準(zhǔn)確來衡量對CIN給予更全面的保護(hù)，是專門為優(yōu)效研究設(shè)立的。由于CIN是導(dǎo)致化療劑量和化療方案調(diào)整的主要原因，普那布林與（PEG）G-CSF聯(lián)合使更多的癌癥病人用最佳的化療方案和劑量，不降劑量，這樣為患者提供更好的生活質(zhì)量，并優(yōu)化化療的治療格局?！?/span>
關(guān)于萬春醫(yī)藥
萬春醫(yī)藥是一家全球性致力于研發(fā)新型腫瘤免疫療法的生物技術(shù)公司，現(xiàn)正在研發(fā)創(chuàng)新抗腫瘤免疫療法。萬春醫(yī)藥的核心資產(chǎn)，作為免疫和干細(xì)胞調(diào)節(jié)劑的First-in-class藥物普那布林，其兩個適應(yīng)癥目前正處于全球III期臨床試驗(yàn)階段，其中一個是治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），另一個是預(yù)防化療引起的重度中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）。萬春醫(yī)藥擁有強(qiáng)大的研發(fā)產(chǎn)品管線，包括普那布林，三項自主研發(fā)的新型癌癥藥物和一項使用泛素化降解途徑的新藥研發(fā)平臺。公司還擁有一支經(jīng)驗(yàn)豐富的管理團(tuán)隊，擁有多年將創(chuàng)新藥物推向全球市場的經(jīng)驗(yàn)。
關(guān)于普那布林
普那布林是全新小分子，它是一種分化免疫和干細(xì)胞調(diào)節(jié)劑。普那布林聯(lián)合多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌以及預(yù)防化療引起的重度中性粒細(xì)胞減少癥的臨床研究已臨近尾聲。普那布林持久的抗癌作用與其作為一種有效的抗原提呈細(xì)胞（APC）誘導(dǎo)劑（通過激活樹突狀細(xì)胞成熟）和T細(xì)胞活化作用有關(guān)。普那布林的CIN數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了其提高小鼠造血干/祖細(xì)胞（HSPCs）或譜系-/cKit+/Sca1+（LSK）細(xì)胞數(shù)量的能力。對HSPCs的影響可以解釋普那布林為何不僅可以治療CIN，而且可以改善化療引起的血小板減少，增加循環(huán)CD34+細(xì)胞。
關(guān)于普那布林在CIN方面的相關(guān)研究：?????
105 III期研究和106 III期研究都是全球多中心、雙盲的3期臨床試驗(yàn)，以支持普那布林治療CIN（適用于所有化療，和所有腫瘤）的應(yīng)用。??
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105 III期研究旨在評價多西他賽聯(lián)合普那布林（40mg，第1天給藥）對比多西他賽聯(lián)合Neulasta（6mg，第2天給藥）在治療非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和前列腺癌患者的安全性和有效性非劣效性研究，其中多西紫杉醇是中等風(fēng)險化療的代表。
106 III期研究旨在評估普那布林聯(lián)合Neulasta對比Neulasta單藥在TAC方案（多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺）治療乳腺癌患者的安全性和有效性研究，在21天的周期內(nèi)，分別使用普那布林（40 mg，第1天給藥）+ Neulasta（6 mg，第2天給藥）對比單藥Neulasta（6 mg，第2天給藥）。TAC是高風(fēng)險化療的代表，而普那布林和G-CSF在預(yù)防CIN中具有互補(bǔ)作用。在106II期研究中，聯(lián)合用藥組顯示出在CIN治療中更好的療效。
不同文獻(xiàn)顯示，TAC和Neulasta 6mg的4級中性粒細(xì)胞減少率為83%至93%，這表明嚴(yán)重的醫(yī)療需求未得到滿足 [Masuda N et al, Supportive Care Cancer 23: 2891-2898 (2015); Lee Jet al., Annals of Surgical Treatment and Research 94 (5): 223-238 (2018)]。