新藥發(fā)現(xiàn)的速度在不斷提升，但耐藥、治療無效仍然是困擾大多數(shù)患者的艱難問題。發(fā)現(xiàn)新的聯(lián)合用藥組合，能為患者帶來新的可能，也對進一步設計全新藥物與現(xiàn)有藥物聯(lián)合作用提供了明確的方向。

作為突破創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺，百圖生科以發(fā)現(xiàn)多靶點組合、設計能實現(xiàn)復雜調控機制的精準藥物為目標，已在藥物組合研究上實現(xiàn)了一系列的突破。

近日，一項由百圖生科聯(lián)合香港中文大學、阿卜杜拉國王科技大學等學術機構共同完成的新研究發(fā)表在預印本網站arXiv。

該研究提出的新方法基于超大規(guī)模AI預訓練技術，一方面，不僅能實現(xiàn)對聯(lián)合用藥效果的行業(yè)最佳預測準確率——新方法比此前行業(yè)中的最佳模型提升10%以上，相較經典機器學習方法提升30%以上；另一方面，還能對訓練數(shù)據(jù)中未見過的新藥物或細胞系給出理想的聯(lián)合用藥效果預測——與此前行業(yè)最佳的模型相比，新模型的AU ROC超過了近15%。

多模態(tài)+圖網絡+預訓練，“三位一體”實現(xiàn)精準的藥物組合推薦

在該研究中，團隊從涵蓋各種藥物相關方面的數(shù)據(jù)集中收集大量數(shù)據(jù)，并創(chuàng)新性地基于這些多模態(tài)數(shù)據(jù)開展超大規(guī)模預訓練，生成藥物、蛋白質和疾病的信息表征和特征，更進一步的，基于細胞內的蛋白-基因之間的調控關系網絡構建出深度圖神經網絡模型，兼具可解釋性和模型預測能力。

文章表明，該模型在一系列藥物協(xié)同作用預測的基準數(shù)據(jù)集上均實現(xiàn)了最佳的預測效果，在來自阿斯利康的藥物組合數(shù)據(jù)集驗證顯示，這一新方法比目前行業(yè)中的最佳模型提升10%以上，相較經典機器學習方法提升30%以上。

更重要的是，對于訓練數(shù)據(jù)中未見過的藥物及其組合的預測，新的模型也表現(xiàn)優(yōu)異。

研究團隊開發(fā)了兩個覆蓋39個獨立藥物和10個獨立細胞系的數(shù)據(jù)集，以測試這些方法在訓練數(shù)據(jù)中沒有見過的藥物和細胞系上的表現(xiàn)。結果表明，新方法在這方面保持了很好的性能，各項指標均達到80%以上，而其他方法如DeepDDS的表現(xiàn)均在70%以下。與此前行業(yè)最佳的模型相比，新模型的AU ROC超過了近15%。

團隊認為，本次提出的新方法和框架，既有助于在濕實驗中發(fā)現(xiàn)新型藥物，也將推動建立更為精確的組合藥物指南。

與單一藥物治療相比，聯(lián)合用藥治療具有諸多已被廣泛證實的好處：不但可以提高療效，減少副作用和宿主毒性，甚至可以克服耐藥性。在單一藥物難以奏效的情況下，聯(lián)合用藥治療越來越多地用于包括HIV、病毒感染和癌癥等復雜的疾病中。

當然，藥物組合能夠發(fā)揮治療價值的一個大前提，是準確地找到了合適的藥物組合。

傳統(tǒng)尋找藥物組合的方法，往往基于臨床試驗的不斷試錯，不僅耗時長、成本高，也無法排除對患者造成傷害的風險。此外，受限于既有資源和海量的藥物組合搜索空間，也難以大規(guī)模地對所有藥物組合進行臨床驗證實驗。

近年來，隨著實驗技術的發(fā)展，高通量藥物篩選（HTS）讓探索大型藥物組合空間成為現(xiàn)實，與藥物組合協(xié)同作用相關的數(shù)據(jù)量也大幅增加。這類公共數(shù)據(jù)集的出現(xiàn)和完善，推動了特定組織的藥物研究，并為計算方法的完善提供了高質量的訓練數(shù)據(jù)，使評估預測藥物組合的計算方法成為可能，尤其是基于深度學習的AI方法。

而現(xiàn)有模型及其所使用的數(shù)據(jù)集依然有較大局限性，包括預測目標通常停留在一個特定的細胞系或組織，或者通常是基于單一的數(shù)據(jù)庫，距離普適性、無偏見、可大規(guī)模推廣的藥物協(xié)同作用預測模型仍有不少差距。

為了解決上述問題，在這項研究中，團隊提出一個端到端的深度學習框架，通過利用多模態(tài)數(shù)據(jù)、圖神經網絡和大規(guī)模無監(jiān)督訓練，提取和整合了藥物協(xié)同作用的重要特征，從而準確地預測協(xié)同效應。

圖：該研究提出的藥物組合預測框架

具體而言，模型將藥物的化學結構圖和細胞系的基因/蛋白質表達作為輸入，應用預先訓練好的藥物分子圖transformer和蛋白質預訓練語言模型，將藥物和蛋白轉換成嵌入向量，并使用知識嵌入學習算法，從醫(yī)學知識圖譜中獲得的融合疾病、藥物、蛋白關聯(lián)關系的基因表征嵌入向量。

接下來，通過將藥物-藥物相似性關系、藥物-靶點基因/蛋白對應關系、以及蛋白和蛋白相互作用關系等構建成具有更豐富信息的圖，利用圖神經網絡將生成的嵌入向量作為節(jié)點表示，對藥物協(xié)同作用進行傳播和推演，在圖神經網絡的基礎上，團隊建立了一個協(xié)同效應預測器，通過多層感知器（MLP）來預測協(xié)同效應。

實驗效果最優(yōu)，且實現(xiàn)對全新藥物的預測

為了驗證新模型對于藥物組合的預測效果，研究團隊做了一系列的測試。

驗證的第一步，是在公開的DrugCom數(shù)據(jù)集上與最先進的方法進行比較，其中包括五種深度學習方法：DeepDDS、 TranSynergy、DeepSynergy、MR-GNN、 MatchMaker，以及兩種經典機器學習方法：XGBoost、Adaboost。

如表2所示，新方法在所有重要指標上都取得了當前最好的結果。具體來說，在最重要的兩大指標AU ROC和F1，新方法比第二優(yōu)的DeepDDS方法提升2%以上，比經典機器學習方法更有超過20%的提升。

更進一步的，表3則總結了上述7種方法在行業(yè)公認的阿斯利康（AZ）數(shù)據(jù)集上遷移測試的表現(xiàn)。這一數(shù)據(jù)集基于專門評估藥物協(xié)同預測的賽事“AstraZeneca-Sanger Drug Combination Prediction DREAM Challenge'，由阿斯利康、桑格研究所、Sage Bionetworks-DREAM Challenge組委會共同推出。

相比于其他的方法，新方法在指標上大幅超越了其他的方法，體現(xiàn)了很強的推廣能力。

為了進一步驗證新方法的泛化能力，團隊開發(fā)了兩個覆蓋39個獨立的藥物和10個獨立的細胞系的數(shù)據(jù)集，以測試了這些方法在訓練數(shù)據(jù)中沒有見過的藥物和細胞系上的表現(xiàn)。

如表4顯示，新方法在這方面保持了很好的性能，各項指標均達到80%以上，而其他方法如DeepDDS和DeepSynergy出現(xiàn)了下降到70%以下的情況。

總體而言，該研究提出的新模型在實驗中充分驗證了其有效性和穩(wěn)健性，并始終且顯著優(yōu)于其他模型。

研究團隊認為，將這一模型擴展到更多任務上，會是一個很有前途的研究方向。在未來，將諸如三維分子結構這樣的更多信息納入框架之中，該方法的性能還可以進一步提升。此外，研究團隊也將開發(fā)能夠進行更多的藥物、細胞系和疾病相關任務的方法，而不局限于藥物聯(lián)合效應預測。

我們相信，研究團隊提出的新方法可以作為一個強大的工具，促進精確的藥物聯(lián)合治療醫(yī)學的發(fā)展，尤其是實現(xiàn)全新用藥組合的推薦。