2021年8月2日，南京維立志博生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“維立志博”）宣布，其PD-L1/4-1BB雙特異抗體注射用LBL-024獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)?臨床試驗(yàn)許可。LBL-024是維立志博自主研發(fā)，并擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的雙特異抗體。LBL-024由高親和力的抗PD-L1的單克隆抗體和抗4-1BB單鏈抗體組成，LBL-024能夠阻斷PD-1/PD-L1免疫抑制通路并條件性激活4-1BB共刺激受體，從而起到了解除免疫抑制（松剎車）和激活免疫系統(tǒng)（踩油門）的雙重協(xié)同作用，是一種極具潛力的抗腫瘤雙特異抗體。
在過(guò)去的十年中，免疫療法作為一種有效的癌癥治療方法已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，特別是在傳統(tǒng)療法難以治愈的晚期疾病，或不能進(jìn)行外科手術(shù)切除的癌癥中，免疫治療可以通過(guò)阻斷免疫抑制途徑，從而增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤活性。盡管如此，目前的免疫療法在多種實(shí)體腫瘤如非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、頭頸部鱗癌、胃癌/胃食管交界處癌、食管癌、肝癌等晚期惡性腫瘤患者中的總體應(yīng)答率（ORR）均小于30%。如何克服腫瘤原發(fā)性及繼發(fā)性耐藥，提高目前免疫療法抗腫瘤的療效，是當(dāng)前亟待解決未滿足臨床需求的重大問(wèn)題。
程序性死亡配體-1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞以及部分抗原遞呈細(xì)胞上，其受體PD-1主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞上，在與PD-L1相互作用后，T細(xì)胞的成熟、增殖和效應(yīng)功能則會(huì)被抑制，進(jìn)而導(dǎo)致免疫逃逸的發(fā)生。共刺激分子4-1BB，又名CD137，腫瘤壞死因子受體超家族成員9（tumor necrosis factor receptor superfamily 9，TNFRSF9）。4-1BB主要表達(dá)于活化的CD8+效應(yīng)T細(xì)胞上，也可以表達(dá)于活化的CD4+輔助T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK），由于其廣泛的表達(dá)和強(qiáng)效持久的增強(qiáng)免疫效應(yīng)能力，4-1BB已成為癌癥免疫治療的重要臨床靶標(biāo)。但第一代4-1BB單抗的開(kāi)發(fā)受限于抗體分子本身有效性或安全性的問(wèn)題，未能在腫瘤免疫領(lǐng)域取得進(jìn)一步突破。
LBL-024的設(shè)計(jì)特點(diǎn)在于以高度差異化的親和力結(jié)合PD-L1與4-1BB，并且有條件地激活4-1BB通路，從而以多重機(jī)制恢復(fù)免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用：1） LBL-024以較高的親和力結(jié)合腫瘤微環(huán)境中表達(dá)的PD-L1，使LBL-024定位在腫瘤中發(fā)揮作用，避免在外周中激活4-1BB，降低對(duì)肝臟產(chǎn)生毒性的風(fēng)險(xiǎn)；2）LBL-024結(jié)合到PD-L1后，阻斷PD-L1/PD-1免疫抑制通路，解除PD-1對(duì)于免疫細(xì)胞的抑制作用；3）LBL-024對(duì)4-1BB共刺激作用依賴于交聯(lián)作用（crosslink），只有當(dāng)LBL-024結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1后，同時(shí)結(jié)合免疫細(xì)胞上的4-1BB并形成交聯(lián)，才激活4-1BB通路。
在體外免疫學(xué)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，LBL-024恢復(fù)了T細(xì)胞的活性，并提升其分泌因子的能力。在小鼠結(jié)腸癌體內(nèi)藥效模型中，LBL-024顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，優(yōu)于PD-L1單抗或4-1BB單抗效果，并且顯著提高了CD3+T細(xì)胞在CD45+細(xì)胞中比例，顯著降低Treg細(xì)胞在CD4+T細(xì)胞中的比例。從而證明LBL-024具有優(yōu)異的通過(guò)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性。
“?維立志博是一家科學(xué)驅(qū)動(dòng)，堅(jiān)持自主研發(fā)的創(chuàng)新藥公司。?”維立志博CEO兼董事長(zhǎng)康小強(qiáng)博士表示：“針對(duì)未滿足的臨床需求，公司建立了豐富的單抗和雙抗管線。特別是在雙抗領(lǐng)域，積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，能不斷研發(fā)出高質(zhì)量的雙功能抗體。也非常感謝維立志博高效務(wù)實(shí)的團(tuán)隊(duì)，使公司迅速?gòu)呐R床前階段研發(fā)公司轉(zhuǎn)化為臨床階段的新藥研發(fā)公司。我相信在團(tuán)隊(duì)的不斷努力下一定會(huì)研發(fā)出惠及患者的真正創(chuàng)新藥?！?/span>
關(guān)于維立志博
南京維立志博生物科技有限公司是一家臨床階段的生物制藥公司，由資深留美抗體藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)在南京創(chuàng)立。2014年以來(lái)致力于具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的治療腫瘤和其他重大疾病的抗體新藥研發(fā)，聚焦尚未滿足的醫(yī)藥需求，特別是腫瘤免疫治療面臨的問(wèn)題和挑戰(zhàn)。公司在單靶點(diǎn)抗體和雙特異性抗體新藥研發(fā)技術(shù)平臺(tái)上，已經(jīng)擁有十多個(gè)新型腫瘤免疫治療抗體項(xiàng)目組成的豐富研發(fā)管線。公司將不斷拓展創(chuàng)新，為廣大患者提供安全、有效、可及、可負(fù)擔(dān)的新藥，滿足尚未滿足的醫(yī)藥需求。